Alkaptonuria – przyczyny, objawy, leczenie

Alkaptonuria – co to jest?

Alkaptonuria to rzadka choroba genetyczna, która jest spowodowana mutacją w genie HGD, zlokalizowanym na chromosomie 3. Jej nazwa pochodzi od greckiego słowa „ochros”, oznaczającego żółty. W tej chorobie, ciało nie jest w stanie prawidłowo przetwarzać dwóch aminokwasów, tyrozyny i fenyloalaniny, w efekcie tego dochodzi do nagromadzenia się kwasu homogentyzynowego (HGA) w organizmie. Konsekwencją tego procesu jest ochronoza (ochronosis), czyli odkładanie się pigmentu w różnych tkankach. Pigment ten powstaje w wyniku utleniania kwasu homogentyzynowego. Ochronosis charakteryzuje się niebieskawo-czarnym zabarwieniem tkanki łącznej, zwłaszcza w stawach. 

• Dowiedz się, czym są kwasy omega 3 i dlaczego należy zadbać o odpowiedni ich poziom.

Jakie są przyczyny alkaptonurii?

Alkaptonuria jest chorobą dziedziczną, która przenosi się w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że aby choroba się ujawniła, trzeba odziedziczyć mutację w genie HGD zarówno od matki, jak i od ojca. Rodzice, którzy sami nie mają objawów alkaptonurii, mogą być nosicielami choroby. Ryzyko wystąpienia alkaptonurii u potomstwa wynosi 25%, gdy oboje rodzice są nosicielami. Mutacja w genie HGD prowadzi do braku enzymu 1,2-dioksygenazy homogentyzynianu, który jest niezbędny do przekształcenia HGA w kwas maleiloacetooctowy w procesie degradacji tyrozyny. Przypadki alkaptonurii wykazują dużą różnorodność – jak dotąd opisano kilkadziesiąt różnych mutacji tego genu, powodujących objawy chorobowe.

Występowanie alkaptonurii

Częstość występowania alkaptonurii na świecie wynosi od 1:100 000 do 1:250 000 urodzeń. Najwięcej przypadków alkaptonurii odnotowuje się na Słowacji i w Dominikanie.

• Przeczytaj, do czego może doprowadzić nadmiar kwasu foliowego.

Jakie są objawy alkaptonurii?

Objawy alkaptonurii mogą być różne w zależności od wieku pacjenta. U niemowląt jednym z obserwowanych objawów jest ciemne zabarwienie pieluszek przez mocz zawierający duże ilości kwasu homogentyzynowego. U niektórych niemowląt objaw ten może nie występować ze względu na niskie pH moczu. W okresie dzieciństwa i młodości zazwyczaj nie obserwuje się charakterystycznych objawów alkaptonurii. Tylko u niektórych dzieci może pojawić się ciemne przebarwienie skóry w pachwinach i pod pachami lub ciemne zabarwienie woskowiny usznej.

Charakterystyczne symptomy alkaptonurii obserwuje się u dorosłych w 3. lub 4. dekadzie życia. Pacjenci z alkaptonurią mają niebiesko-czarną pigmentację tkanki łącznej, zwłaszcza w stawach. Towarzyszą temu dolegliwości bólowe, zniekształcenia stawu, ograniczenia ruchomości, wysięki, obrzęk, tkliwość. Zmiany dotyczą zwłaszcza dużych stawów, które w największym stopniu narażone są na obciążenia – biodrowych, barkowych, kolanowych. Pacjenci często cierpią na zapalenie stawów w kręgosłupie, które przypomina zespół zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

Odkładanie się pigmentu może być widoczne również w oczach, gdzie twardówki przybierają ciemną barwę. Pigmentacja może pojawić się również w innych strukturach oka, takich jak spojówka i rogówka. W niektórych przypadkach obserwuje się także ciemno zabarwioną woskowinę uszną oraz ciemnopurpurowe zabarwienie skóry dłoni. 

Możliwymi powikłaniami alkaptonurii są niedoczynność tarczycy, kamica gruczołu krokowego oraz odkładanie się pigmentu w zastawkach serca i naczyniach krwionośnych. Choroba sprzyja również występowaniu kamicy nerkowej – w wyniku nadmiaru kwasu homogentyzynowego w nerkach dochodzi bowiem do odkładania się złogów.

Na czym polega diagnoza alkaptonurii?

Diagnoza alkaptonurii opiera się na różnych metodach. Badanie moczu jest jedną z najważniejszych metod w rozpoznawaniu tej choroby. Polega ono na wykazaniu obecności kwasu homogentyzynowego w moczu. Można to zrobić za pomocą chromatografii gazowej ze spektrometrią mas lub tandemowej spektrometrii mas z chromatografią cieczową. W przypadku alkaptonurii stężenie kwasu homogentyzynowego jest znacznie podwyższone, zwykle wynosi od 1 do 8 gramów dziennie.

Diagnoza molekularna alkaptonurii polega na identyfikacji mutacji w genie HGD. Badania genetyczne są niezbędne do potwierdzenia obecności mutacji u pacjenta oraz do przeprowadzenia poradnictwa genetycznego dla pacjenta i jego rodziny. Inne metody diagnostyczne, takie jak badania obrazowe (tomografia komputerowa, zdjęcia RTG) oraz badanie mikroskopowe, mogą być również wykorzystywane do wykrycia zwyrodnieniowych zmian stawowych oraz złogów barwnika we fragmentach tkankowych.

• Dowiedz się, jakie zadanie w organizmie pełnią kwas fosforowy i kwas linolowy.

Leczenie alkaptonurii

Obecnie nie istnieje skuteczne leczenie przyczynowe alkaptonurii. Terapia ma charakter wyłącznie objawowy. Zatem jej celem jest łagodzenie dolegliwości. Chorym podawany jest lek – nityzynon, który hamuje działanie enzymu odpowiadającego za syntezę kwasu homogentyzynowego. Środek ten stosowany jest też w tyrozynemii typu 1. Niestety działaniem niepożądanym tej farmakoterapii jest hypertyrozynemia, czyli nadmiar tyrozyny w organizmie. Stąd przyjmujący nityzynon wymagają przestrzegania ścisłych zaleceń dietetycznych, aby utrzymać na właściwym poziomie ten aminokwas. Pacjenci z alkaptonurią poddawani są w razie potrzeby zabiegom fizjoterapeutycznym i ortopedycznym, które mają na celu poprawę jakości życia. 

W alkaptonurii zaleca się również zmniejszenie spożycia tyrozyny i fenyloalaniny w diecie. Oba te aminokwasy są metabolizowane w szlaku, który jest zaburzony w alkaptonurii. Ograniczenie spożycia tych aminokwasów może pomóc w zmniejszeniu ilości kwasu homogentyzynowego w organizmie. W tym samym celu lekarze mogą zalecić podawanie dużych dawek witaminy C.

W ostatnich latach naukowcy zaczęli eksplorować nowe strategie leczenia alkaptonurii, w tym terapię genową i leczenie enzymatyczne. Terapia genowa polega na wprowadzeniu do organizmu zdrowej kopii genu HGD, aby skompensować działanie zmutowanego genu. Jest to obiecująca strategia, ale jest jeszcze we wczesnej fazie badań klinicznych. Leczenie enzymatyczne polega na dostarczeniu do organizmu enzymu 1,2-dioksygenazy homogentyzynianu, aby pomóc w przekształceniu HGA w kwas maleiloacetooctowy.

Obecnie stosowane leczenie alkaptonurii polega na łagodzeniu objawów i zarządzaniu komplikacjami, ale naukowcy pracują nad opracowaniem nowych strategii terapeutycznych.

• Przeczytaj, na czym polega rozbijanie kamieni nerkowych.